閉経前早期乳癌に対し術後化学療法を受け無月経とならなかった患者、35歳未満といった高リスク患者では、術後ホルモン療法としてタモキシフェンに卵巣機能抑制（OFS）を加えることで乳癌再発リスクが大きく低下し、エキセメスタン＋OFSではさらに大きなリスク低下が得られた。一方、術後化学療法を受けなかった患者ではタモキシフェン単独でも予後良好で、OFSを加える意義は認められなかった。フェーズ3ランダム化試験SOFTで示されたもので、12月9日から13日までサンアントニオで開催されているSan Antonio Breast Cancer Symposiumにおいて、オーストラリアPeter MacCallum Cancer CentreのPrudence A. Francis氏が報告した。

　SOFT 試験は、閉経前ホルモン受容体陽性（HR＋）早期乳癌患者に対する術後ホルモン療法において、タモキシフェン（T）またはアロマターゼ阻害薬エキセメスタン（E）にOFSを加えることの意義を明らかにすべく行われた。

　2003年12月から2011年1月までに25カ国426施設から3047例が登録され、タモキシフェン5年（T群、1018例）またはタモキシフェン＋OFS 5年（T＋OFS群、1018例）またはエキセメスタン＋OFS 5年（E＋OFS群、1014例）に無作為割付された。OFSの方法はGnRHアゴニストtriptorelinの投与、卵巣摘出術あるいは放射線照射とした。主要エンドポイントは無疾患生存（DFS）、副次エンドポイントは無乳癌期間（BCFI）、無遠隔再発期間（DRFI）、全生存（OS）。

　登録患者が試験計画時の想定より高齢で低リスクだったため、有効性評価に先立って2011年にプロトコール変更を実施。これに伴い、3群間の多重比較からT群とT＋OFS群の比較を主要解析、T群とE＋OFS群の比較を2次解析としたほか、化学療法の有無別の前向き解析が加えられた。

　追跡期間中央値5.6年における5年DFS率は、T群84.7%に対してT＋OFS群では86.6％（ハザード比[HR]は0.83、95％信頼区間：0.66-1.04、p＝0.10）で、有意差は認められなかった。E＋OFS群（1014例）の5年DFS率は89.0％（HR0.68、95%信頼区間：0.66-1.04、p値は報告されず）だった。

　5年BCFI率はT群、T＋OFS群、E＋OFS群でそれぞれ86.4％、88.4％（HR 0.81、95％信頼区間：0.63-1.03、p値は報告されず）、90.9％（HR 0.64、95％信頼区間：0.49-0.83、p値は報告されず）で、T群と比較してT＋OFS群では19％、E＋OFS群では36％の乳癌再発リスク低下が認められた。

　患者の949例47％は術後化学療法なし（No Chemo：術後無作為化までの期間中央値1.8カ月）、1084例53％は化学療法終了後、血中エストラジオール濃度が閉経前レベルにあることを確認、登録した患者（Prior Chemo：同8.0カ月）だった。全例/No Chemo/Prior Chemoの年齢中央値は43/46/40歳、リンパ節転移陽性35/9/57％、腫瘍径＞2cmが32/14/47％など、No Chemoはより低リスク、Prior Chemoはより高リスクの患者集団だった。

　No Chemo集団において、T群（476例）、T+OFS群（473例）、E＋OFS群（470例）の5年DCFI率はそれぞれ95.8％、95.1％（HR 0.95、95％信頼区間：0.54-1.69）、97.1％（HR 0.59、95％信頼区間0.31-1.14）といずれも予後良好で、OFSを加える意義は認められなかった。

　一方、Prior Chemo集団では、T群（542例）、T＋OFS群（542例）、E＋OFS群（544例）の5年BCFI率はそれぞれ76.0％、82.5％（HR 0.78、95％信頼区間：0.60-1.02）、85.7％（HR 0.0.65、95％信頼区間：0.49-0.87）で、T群と比較してT＋OFS群では22%、E＋OFS群では35%の乳癌再発リスク低下が認められた。E＋OFS群ではT群と比較して、患者100人における5年以内の再発を7-8人減らせる計算だという。

　さらに、ホルモン療法なしでは非常に高リスクであることが複数の研究で報告されている35歳未満の患者集団においては、T群（112例）、T＋OFS群（121例）、E＋OFS群（117例）の5年DFS率はそれぞれ67.7％、78.9％、83.4%だった。Francis氏によれば、T単独では5年以内に3人に1人が再発するが、E＋OFSではこれが6人に1人に減少すると想定され、OFSを加える意義がもっとも高い集団と考えられる。

　主たる薬理作用によるグレード3/4以上の有害事象はT群で24%、T＋OFS群31％。OFSを加えることで更年期症状、うつ、高血圧、糖尿病、骨粗鬆症の頻度が上昇した。

　Francis氏は、「すべての閉経前HR+患者でOFSを加える意義があるわけではなく、特に化学療法が不要な患者ではタモキシフェン単独でも十分有効であることが示された。OSについてはより長期の追跡が必要だろう。その一方で、化学療法で無月経とならなかった患者、特に35歳未満では、タモキシフェンにOFSを加えることで再発リスクが低下すること、そのベネフィットはエキセメスタンを用いた場合により大きくなることも示された。こうした患者集団に対しては、実臨床を変える試験成績になったと考えている」と述べた。

　同演題についてディスカッションしたHope S. Rugo氏（UC San Francisco Comprehensive Cancer Center）はSOFT試験について、8年という長期にわたる登録期間にもかかわらず国際的な協働が成功したこと、閉経状態を厳しく定義したこと、ホルモン受容体の状態についての定義が明らかなこと、患者報告によるQOLなどの評価が注意深く行われている点などを評価し、実施が計画されている長期追跡や組織解析にも期待を寄せた。その上で、現時点では遠隔転移や全生存についての追跡期間が短いこと、有害事象についても十分考慮すべきであることを指摘。「術後化学療法の必要性が明確になっていない中等度リスクの患者集団はもちろん、すべての患者において、リスクベネフィット比を個別に考慮して治療選択を行うことが重要だ」との見解を示した。